作者: 和信治癌中心醫院臨床藥師 方麗華

 

1971年尼克森總統頒佈的《國家癌症法案》，可以說是現代生物醫學與癌症相鬥爭的開始。法案促成了美國國立癌症中心的建立，讓癌症中心有了專項撥款以及和總統、國會直接溝通的權力。促進了更多癌症研究機構、國際合作以及癌症資料庫的建立。

  

但癌症的總體發病率和死亡率依然很高。不過人類對癌症的認識有了巨大的進步，也探索了許多新的治療方法。這其中最突出的一類就是免疫療法，它的原理是利用我們自身免疫系統來清除腫瘤。除手術外，放療和化療是治療腫瘤最常用的療法，但這些方法在殺滅腫瘤細胞的同時也殺死了正常細胞，給身體帶來巨大傷害。那相比之下，免疫療法的最大優勢就是它可以避開正常組織，有選擇地專門攻擊癌症細胞。

 

 

 

當某種外來的入侵者，比如細菌或病毒感染人體的時候，我們的免疫系統會記住入侵者的特徵(細胞表面抗原)，這樣以後如果再遇到一樣的入侵者，免疫系統就能快速而強烈地把入侵者消滅。疫苗就是先把那些帶有病原體特徵，利用減毒後的病毒或細菌、或其蛋白片段注入人體，先讓免疫系統記住這些特徵，等真的病原體入侵時，免疫系統就能在星星之火燎原之前把它消滅。

 

換個角度想一下，如果把癌細胞也當成像細菌如肺結核、天花那樣。依據這樣的概念的應用於腫瘤疫苗上。子宮頸癌疫苗是發展最為成功的案列。人類乳突病毒會感染表皮與黏膜組織，大概有30到40類型的HPV會透過性行為傳染到生殖器及周邊皮膚，而其中又有些會引起性器疣。有些HPV類型，可能發展成為癌前病變，甚至是變成侵襲性癌症。經研究99.7%的子宮頸癌，都是因感染HPV所造成[1]。

 

HPV在鱗狀上皮的生命週期。HPV僅在角質形成細胞進行分化時，感染角質形成細胞，才漸進成轉成癌細胞。

  

 

2006年第一個子宮頸癌疫苗在美國上市了。是葛蘭素史克下的Cervarix (只針對16,18型HPV)。緊跟著上市的是美商默沙東Gardasil (針對6/11/16/18型)。女性只需要注射三次宮頸癌疫苗，可減少60-70%的子宮頸癌發生率的風險。目前也有預防範圍略有不同的新產品問世，Gardasil 9價疫苗於 2017年，刊登於Lancet 的一篇在18個國家，對14,215位女性的追蹤證實了，它可預防9種HPV 病毒所引起的子宮頸癌、生殖器疣(尖型濕疣)、子宮頸上皮內贅瘤、子宮頸原位腺癌、外陰上皮內贅瘤、陰道上皮內贅瘤。同時也降低了90%的子宮頸癌。

 

 

和其他疫苗的誕生原理一樣，子宮頸癌疫苗的發明得益于子宮頸癌致病病毒的發現，上世紀70年代，德國科學家 Harald 第一次提出，宮頸癌的罪魁禍首可能是人類乳突病毒 HPV，經過了20年，他的理論逐漸得到了證實。這也讓宮頸癌成為現在所有人類癌症中唯一一個病因明確的癌症。Harald 的發現促成了宮頸癌疫苗的誕生。2006-2007年，默沙東和葛蘭素史克發明的疫苗，相繼在美國和歐洲上市。

 

 

疫苗預防的思路聽起來還挺簡單的。可為什麼直到2006年才出了第一款癌症疫苗呢？又為什麼不能把類似的方法用在更多的癌症預防上呢？

 

因為，子宮頸癌疫苗的成功其實是種種幸運共同造就的，而對於其他癌症，就沒那麼幸運了。可從三個方面來解釋：

 

1. 子宮頸癌是現在唯一一個病因明確的癌症，致病機轉十分單一，幾乎99.7%的宮頸癌都是由 HPV 病毒感染引起的。但是，反觀大多數癌症，它們的病因就很複雜、難以研究了。簡單地說，癌症是多基因變異導致的。到底是什麼導致的突變，突變的規模多大? 都不清楚。再加上巨大的個體性差異，研究工作就更困難了。連致病機理最單一的子宮頸癌，從假設到理論的證實都花了20年，就更不用說其他複雜的癌症研究了。

 

2. HPV 病毒並不“兇殘”。首先，HPV 感染其實很普遍，女性一生中感染 HPV 的可能性高達40%-60%，只不過大多數感染都會在8個月內自行消失，而且2年以上的持續感染才有可能引起癌變。其次，HPV很容易被免疫系統殺死，一般來說，正常的免疫反應強度就足以消滅 HPV。但是其他癌症病變是非常頑固的，免疫系統無法快速有效地一舉殲滅癌細胞。一旦免疫系統開始疲憊，有些癌症細胞會反過來抑制免疫系統的活力。這樣，癌細胞就不斷壯大，最終戰勝免疫系統。

 

況且有些癌細胞還非常狡猾，它們常常偽裝成正常細胞，或者不斷改變自己的特徵(細胞表面抗原)，躲過了免疫系統的巡查。基於以上的這些原因，我們體內免疫系統經常在對抗中輸給了腫瘤。不過，認清了這些原因後，科學家也發展了相應的對策。既然腫瘤很會偽裝，那我們就提高偵查能力；既然免疫系統戰鬥力不足，那我們就提高免疫啟動水準。正是基於這兩點，治療性疫苗應運而生。

 

後記

 

 

 

Reference

1.     Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 1999, 189 (1): 12–9.

2.     Huh WK, Joura EA, Giuliano, AR, et al. Final efficacy, immunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16–26 years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2017; published online Sept 5. http://dx.doi.org/10.1016/S0140- 6736(17)31821-4.