突樹細胞經血液分離出經過魔鬼訓練與教育，讓它記住癌細胞的長相。再輸回血液，人生由黑白成彩色。

治療性疫苗，指的是在已經發病的情況下採取的治療手段。既然疾病都已經發生，就說明本身免疫力不夠強大，所以治療性疫苗把重點放在提高病人自己免疫反應的強度上。那麼，要怎樣提高免疫反應強度呢？方法很多，目前最有效的一種疫苗，是基於樹突細胞的發現者 Ralph Steinman 提出樹突細胞的腫瘤疫苗。樹突細胞是一種重要的“免疫提呈細胞”。這種細胞在預防系統中扮演著巡邏兵的角色。它負責發現敵情，拉響警報，同時把“敵人”的特點報告給主力軍(T 細胞)。沒有樹突細胞，主力軍就無法被大規模喚醒，更不知道該對誰開戰。樹突細胞的研究是近代免疫學發展的重要里程碑，它不僅顛覆了人們對免疫系統工作原理的認知，還幫我們找到了提高免疫反應精度和強度的方法，更催生了治療性腫瘤疫苗的誕生。

 

治療性腫瘤疫苗，第一個上市的是前列腺癌疫苗 Provenge，也是全球目前唯一獲批准上市的治療性疫苗。 用 Provenge 治療腫瘤，主要是將病人的血液抽出分離出樹突細胞，在實驗室中利用攝護腺的專屬抗原 (The prostate-specific antigen, PSA) 訓練樹突細胞能夠提呈，後重輸入病人身體，能高效地啟動患者體內的免疫細胞，然後準確地找到並殺死癌細胞。Provenge 的臨床試驗顯示，患者的壽命平均延長了4個月，副作用很少。雖然2010年，FDA 批准 Provenge 在美國上市。卻要花93,000美元(近300萬台幣)多換4個月的生命存活，也不是是任何人或國家保險負擔得起。但後來的第二代賀爾蒙藥物abiraterone療效相比，增加存活期差不多，但治療藥價是30,000美金。也導至2014年Provenge 開發公司Dendreon 2014年宣佈倒閉重整。

 

8年過去了，Provenge 還是全球唯一獲批的治療性疫苗。表示前面研究的路，還是有許多的未解問題。腫瘤疫苗的成功，得益於我們對癌症和對免疫系統的知識升級。 這波新型腫瘤免疫療法的發展，標誌著我們已經進入了一個系統生物學的時代，一個精准醫學的時代，癌症可利用疫苗預防的時代。醫學研究之路，向來峰迴路轉, 柳暗花明又一村。

 

早期的不成功的癌症疫苗通常只針對腫瘤上的單一的獨特的癌症蛋白質(抗原)。新的癌症疫苗是含有多個突變的蛋白質或“新抗原”，其對於病人的腫瘤是特異性的。給予病人一定劑量的腫瘤新抗原，這對於免疫系統來說是外來的，應該有助於激活T細胞的免疫來攻擊癌細胞。2015年在“科學”雜誌上發表的一篇研究，證明這一策略可能有效：它表明，這種新抗原疫苗刺激了已經接受癌症藥物的三名晚期黑色素瘤患者的免疫反應。

 

 

 

新抗原疫苗

 

最近令人振奮的是新抗原疫苗（neo-antigen vaccines）的產生，所謂新抗原（neoantigens）是腫瘤中的突變蛋白胜肽，在正常組織中是不存在的。美國哈佛醫學院的 Catherine Wu 和 Nir Hacohen合作的研究中，6名黑色素瘤患者，已經擴散到淋巴結和其他部位。將病人的腫瘤手術切除，還是有可能再次生長。 Wu的研究小組對每位患者腫瘤的DNA進行測序，並使用計算方法預測編碼新抗原的突變。然後為每個病人設計個別疫苗，所有病人都接受了含有多達20種新抗原的疫苗。施打後，病人都沒有嚴重的副作用，並且表現出對疫苗中的新抗原有“強烈且強效的T細胞毒殺”反應。 其中四名病人兩年半後無癌存活。 另外兩名病人在使用檢查點抑製劑治療之後，腫瘤也消失了 (2) 。2017年在德國BioNTech 生物製藥公司，同時也任教於Johannes Gutenberg 大學 的Ugur Sahin 教授，應用高通量新世代測序技術 (high-throughput next-generation DNA sequencing technology) 測序了病人腫瘤和計算生物學，培養了最容易被樹突細胞識別的腫瘤抗原，並把它作為疫苗注射給病人。其研究中，將含有10種新抗原的疫苗，經RNA編碼注射到13個腫瘤已被切除的晚期黑色素瘤患者的淋巴結中。 在12-23個月的追蹤期內，其中有9名患者無癌存活，其中8名只單獨接種疫苗，另外還有一名還追加了免疫檢查點抑製劑。
 

Aldous, A.R., Dong, J.Z., Personalized neoantigen vaccines: a new approach to cancer immunotherapy, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2017)

 

 

新抗原疫苗的崛起代表了幾個高端技術進步的融合。 新一代DNA測序技術可以迅速掃描腫瘤和健康細胞中，3千萬對鹼基對應蛋白質編碼區域，並鑑定可能產生新抗原。 越來越複雜的計算機演算法，可以幫助選定疫苗中的最佳新抗原。製造業的進步可以快速生產少量，個別分子差異的個人腫瘤疫苗。這才是真正個別化的精準醫學的開始。

 

 

Reference

1.  Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 1999, 189 (1): 12–9.

2. Carreno, B. M. et al. .A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specific T cells Science 348, 803–808 (2015)

3.  Ott, P. A. et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma  (2017). Nature. 2017 Jul 13;547(7662):217-221

4.  Sahin, U. et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):222-226