腫瘤免疫治療是繼手術、放療、化療、標靶治療後人類對抗腫瘤的第五大療法，具有劃時代的意義。免疫治療大家族主要有三大成員—腫瘤疫苗、細胞治療和免疫檢查點抑制劑。細胞治療的典型代表 CAR-T (嵌合抗原受體T细胞)，它從研發到上市有一段非常傳奇的故事。

 

 

2010 年 5 月，美國小女孩 Emily 剛剛過完 5 歲生日，被診斷出患有急性淋巴細胞白血病（ALL）。ALL是一種好發於兒童的白血病，占兒童白血病的70%，不過大多數兒童都能夠通過化療得到有效控制，少數需要進行幹細胞移植才能治癒。

 

Emily 像大多數白血病病童一樣，接受了化療。兩輪化療後，她的雙腿出現壞死性筋膜炎，雖勉強避開了截肢， 十六個月後，血癌復發了。醫師建議進行骨髓移植，但因擔心移植的併發症，而且病情仍舊沒有得到控制，Emily危在旦夕；醫生建議啟動臨終關懷，但是Emily的父母不忍女兒就這樣離開人世，決定帶女兒到費城兒童醫院尋求第二意見。在那裡，他們了解到由賓夕法尼亞大學研究人員開發的一種新療法，稱為CART-19 (嵌合抗原受體T细胞)，它是由基因工程改造病人自身的T細胞以殺死腫瘤細胞。

 

當時腫瘤科醫師告訴家屬，在臨終關懷下進入一項實驗性的研究並不能幫助她的疾病好轉。當時費城兒童醫院是賓夕法尼亞大學醫學院的附屬醫院，正開展 CAR-T （嵌合抗原受體 T 細胞）的早期臨床試驗，但當時接受過這種治療的病人只有兩三個，並且全是成人；權衡利弊後，Emily的父母決定讓她接受治療。

 

 危機比想像中來得更早。就在Emily接受第三劑CAR-T注射後，她出現了高燒、呼吸衰竭和休克的症狀，這種症狀後來人們知道是CAR-T 治療引發的副作用後稱為「細胞激素風暴」，情況非常兇險，但是當時沒人知道如何處理。按照方案，Emily的血液樣本被送去檢測，結果發現有一種叫做白細胞介素-6 (interleukin 6) 的蛋白質比正常值高了1000 倍。主治醫生將這一現象報告給了CAR-T專案的負責人Carl June教授。Carl June教授突然想到，自己患類風濕性關節炎的女兒正在使用一種靶向白介素-6的抗體 (Tociluzimab)進行治療，那麼能不能用它來應對Emily的突發狀況？當天晚上，Emily就被注射了白介素-6的抗體 (Tociluzimab)。

 

奇蹟發生了！幾個小時後，Emily的症狀迅速獲得了改善；第二天，她從休克中醒來，而這一天恰巧是她的7歲生日。 8天後，Emily骨髓活檢的結果顯示，她的體內已經沒有任何白血病細胞了！這是CAR-T首個治癒白血病的案例，Emily也因此家喻戶曉，成為美國的抗癌明星。現在Emily已經12歲了，白血病再也沒有復發過。她的父母還成立了Emily Whitehead基金，用來支持免疫治療研究。

 

 

Emily 的幸運故事，也為 CAR-T 的發展做出了不可磨滅的貢獻。當時Carl June教授和諾華公司剛簽訂共同研發協定不久，Emily的成功讓他迅速獲得了更多資金和輿論方面的支援。 隨後大量的臨床資料顯示，該療法治療B 細胞ALL的 63位病人，有83%達到白血病細胞在治療後完全消失，實現了真正意義上的「治癒」。¹  2017年美國FDA專家委員會以10:0的投票結果審批通過了諾華的CTL019 tisagenlecleucel (商品名為Kymriah)上市。一劑要價美金 $475,000；接續有Axicabtagene ciloleucel (Kite Pharma)兩種CAR-T，應用於治療表達CD19抗原的急性B淋巴細胞白血病或淋巴瘤。FDA僅根據第二期臨床試驗即核准此兩項成品。

 

 

 

1. CAR-T療法的原理

 

CAR-T 又名嵌合抗原受體 T 細胞，它不是一種藥物，而是細胞。人體啟動免疫反應，對抗腫瘤時會面臨兩種主要挑戰 : 一是大量湧現的惡性腫瘤細胞，其實是來自身體正常細胞；我們的免疫系統已演化不會攻擊自身組織，所以無法區分癌細胞與正常細胞的能力；第二個挑戰是許多癌細胞會躲避免疫細胞以及干擾免疫反應。免疫系統為預防錯殺正常組織，T細胞在攻擊癌細胞之前，會檢查癌細胞是否有兩種蛋白(細胞身分證)：第一種為主要組織相容複合物(MHC)的大型蛋白複合物，是一種信號抗原；第二種是共同刺激配體(co-stumulatory ligand)，它能提供信號告訴T細胞啟動攻擊。如果癌細胞不提供它的身分證辨識或共同刺激配體，T細胞便不會攻擊它。因此，癌細胞至少具有兩種欺騙免疫細胞的方法：不提供MHC，或傳遞不活化信號的共同刺激配體給T細胞。基因工程改造的CAR-T是設計依癌細胞的表面抗原(身分證)，利用中空的病毒外殼，把辨識腫瘤抗體片段送進T細胞內。細胞的製造步驟比既往的藥物要複雜得多，我們可以概括為分離、基因編輯、擴增、回輸、監控。

 

分離—從病人體內分離出 T 細胞後

 

基因編輯—這是 CAR-T 的核心技術，也是每家公司技術上的核心競爭力。腫瘤細胞在和免疫細胞鬥爭的過程中，會隱藏自己的標記，這樣T細胞就無法識別和殺傷它們了。科學家通過基因編輯的手段，利用病毒傳遞遺傳物質來重設T細胞，讓T細胞的細胞膜有抗體的表達，能識別腫瘤特異性分子的蛋白，這樣T細胞就像裝上了「雷達眼睛」，讓腫瘤細胞無處遁形。

 

擴增—如果把 CAR-T 比喻成一支軍隊，體外擴增就是招兵買馬的擴軍過程。  T細胞先利用磁珠活化它們，磁珠上包覆兩種蛋白質，經特定信號蛋白的刺激後，就會進入擴增模式。5-10天後，每個CAR-T細胞會複製出100顆以上的CAR-T細胞。

 

回輸—擴增好的CAR-T 細胞通過注射進入人體。CAR-T細胞能辨識出腫瘤細胞表面的抗原，立即展開攻擊，不再需要MHC或共同刺激配體的存在。

 

監控——常規的藥物治療都會產生不良反應或者副作用，活細胞更是如此，因此在注射後要密切關注病人的生命特徵，隨時處理突發狀況。

 

2. CAR-T療法的優勢

 

CAR-T 之所以能夠取得「治癒」白血病的驚人效果，根本原因在於它是一種「精準」的「活性藥物」。 通過裝載上「雷達」，CAR-T能夠更加準確地識別和殺傷腫瘤細胞，比傳統的放化療要強得多，這也是精準醫療的具體表現。 此外，傳統的藥物作用於人體後會被肝腎代謝排除，不會在體內長期存在，而CAR-T在消滅腫瘤之後，它們還會在人體內安靜地潛伏下來，像敏銳的長期哨兵，是可持續巡邏全身的「活」藥物；它密切監視、防止白血病的復發。

 

 

 

事物總是有兩面性，任何一種治療都會存在缺陷， CAR-T 也不例外。CAR-T存在的局限性，主要有以下兩點：

 

1. 安全性問題

 

記得在 Emily 的故事中我們提到的危險狀況嗎？ 這是CAR-T治療過程中最常見的不良反應，叫做「細胞激素風暴」。CAR-T細胞會導致體內大量細胞釋放激素，促進免疫系統猛烈地攻擊身體的器官組織，讓病人出現呼吸困難、高熱、低血壓的症狀，並且情況非常兇險，早期是導致病人死亡的重要因素。但是這種情況通過一些抗細胞激素的治療就可以很好地應對，目前已經不再是難題了。另外CAR-T會造成Ｂ細胞再生障礙（B-cell aplasia），造成抗體(免疫球蛋白)製造缺損，因此病人需要輸注免疫球蛋白維持血液中免疫球，以減少感染機會。

 

除了「細胞激素風暴」外，神經毒性也是一大風險。舉個例子，去年 CAR-T 研究的先驅 Juno 公司，在進行 JCAR015 的 2 期臨床試驗時，先後發生多例病人因為神經毒性死亡，被 FDA 兩度叫停了臨床試驗。目前對於神經毒性沒有很好的解釋，有人說是白血病細胞侵犯到中樞神經周圍，被CAR-T攻擊後產生大量的細胞碎片，導致腦水腫。目前還沒有明確的方法可以應對。

 

還有一種危險因素，叫做「脫靶效應 」，指的是CAR-T細胞原本是要攻擊腫瘤細胞，卻錯殺了正常細胞，這是為什麼？這和CAR-T在製備過程中選擇的特異性分子很有關係。腫瘤和正常細胞很像，就像恐怖分子通常會打扮得像老百姓，不被員警發現。如果CAR-T選擇的靶標在正常細胞上也有，正常細胞就會受到攻擊。白血病的標記分子CD19，就是一種腫瘤特異性很高的標誌，這才促成白血病領域CAR-T治療如此成功。因此在今後的CAR-T研發中，尋找特異性高的靶標是非常重要的關鍵因素。

 

2. 固體瘤的困境

 

CAR-T 除了治療白血病，治療肺癌、肝癌、胃癌這些器官上的腫瘤（固體瘤），是不是效果也很好？很遺憾，目前在臨床試驗中取得重大突破的，仍然局限在白血病。一方面是因為白血病有極為特異的靶標，而固體瘤以目前的認知還沒有找到；另一方面就是器官的腫瘤細胞，往往會狡猾地躲在其他細胞中間；敵軍陣營周圍的地形非常複雜，還會釋放各種信號分子，造成「煙霧彈」，給進攻帶來很大的難度。

 

不過，目前 CAR-T 在固體瘤的治療方面還是取得了一些成就。於2016年在新英格蘭雜誌，發表一例末期惡性腦癌glioblastoma multiforme的病人，由美國加州的希望之城（City of Hope）臨床中心報導了他們的CAR-T 在腦癌中的進展。 病人的腦部有7處腫瘤灶，經過5次局部注射後，病人的腫瘤全部消失了！ 並且持續了228天沒有復發。這在CAR-T治療固體瘤歷史上是一大突破。

 

 

 

CAR-T 這兩年取得了突飛猛進的進展，除了技術和療效之外，和輿論也有密切的關係。Emily的故事讓CAR-T成為舉世矚目的焦點，吸引了大量的資金和團隊研發，大大地推進了CAR-T 的上市。CAR-T 有別於藥物治療，是具有精準醫療特性的「活性」細胞治療，為腫瘤病人帶來了新的希望。

 

過去幾年，許多研究團隊都報告了末期白血病和淋巴瘤的奇蹟式案例，包括紐約月史隆凱特癌症中心、西雅圖兒童醫院、與朱諾(Juno)治療公司有合作關係的哈欽森癌症研究中心，以及與風箏製藥(Kite)有合作關係的美國國家癌症研究院。不同種類的腫瘤病患對於療法的反應不同，約有一半的慢性淋巴白血症的症狀獲得改善、急性淋巴性白血症兒童約有90% 完全緩解；治療一個月後，體內並沒有癌細胞蹤跡。CAR-T 未來的發展方向要能克服安全隱憂，以及在更多的腫瘤類型中取得出色的療效。CAR-T的研發需要國家政策支援和監管跟進的前提下，才能夠湧現更多的創新突破。不過藥價卻也不是一般人用得起。

 

全文轉載來自精準醫學會醫藥新知(http://www.tpms.org.tw/2018/01/25/car-t/ )